北京大學崔悅課題組《Microsystems & Nanoengineering》：3D打印微針生物傳感器用于糖尿病的持續監測

糖尿病是一種流行慢性代謝性疾病，具有多種臨床表現和并發癥，是死亡的主要原因之一。連續血糖監測可加強糖尿病管理，通過及時了解血糖水平波動情況來調整治療方案，可減少住院次數并節約醫療費用，減少無效藥物的使用從而挽救生命。微針系統在糖尿病的持續和實時監測方面有著巨大的前景，其可在不觸及痛點的情況下到達真皮，并且可以降低感染的可能性，有著更高的安全性。已有不少研究者開發出了用于糖尿病監測的微針生物傳感器。然而，這些傳感器的血糖檢測范圍仍然有限，這使得對血糖水平高的患者的監測不準確，且對實時的葡萄糖濃度的反映不夠靈敏。此外，目前尚未有相關傳感器將工作電極、參比電極和計數電極集成在同一芯片中。

近日，北京大學崔悅課題組首次展示了集成微針生物傳感裝置對糖尿病的連續監測。該裝置采用3D打印工藝、電鍍工藝和酶固定化步驟制造。將該裝置插入小鼠皮膚真皮層，對正常或糖尿病小鼠皮下葡萄糖水平的監測具有準確的傳感性能。檢測結果與商業血糖儀的檢測結果水平相當。這項研究有望為糖尿病的監測和治療提供有效的途徑，同時也為皮下電子設備的基礎研究開辟道路。相關研究結果以“Continuous monitoring of diabetes with an integrated microneedle biosensing device through 3D printing”為題發表于《Microsystems & Nanoengineering》。

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https://doi.org/10.1038/s41378-021-00302-w

圖1 微針生物傳感器件整體方案及材料表征。其中使用了不同設備打印了不同尺寸的錐形微針陣列，如圖e, f所示。圖e中的微針高度約為0.8 mm，底部直徑為0.4 mm，間距為0.2 mm。（SprintRay Technology Ltd., China）圖f中的微針高度約為0.5 mm，底部直徑為0.1 mm，間距為0.4 mm。(nanoArch S140, 摩方精密)

該工作設計并使用面投影微立體光刻技術（nanoArch S140高精度微納3D打印系統, 摩方精密；MoonRay, SprintRay Technology Ltd.）打印了9×9的微針陣列，單個微針的結構為錐形。微針陣列確保工作電極和皮膚之間有足夠的接觸面積，通過減小器件尺寸，形成穩定的傳感器-皮膚界面。微針生物傳感器采用雙電極結構，包括普魯士藍涂層的Au工作電極和Ag/AgCl計數器/參比電極。每個電極占據一定的微針陣列，使用磁控濺射在微針表面鍍上Au或Ag，Ag/AgCl層由Ag層的氯化作用得到，Au電極上的普魯士藍涂層采用電鍍工藝制得。最后，將葡萄糖氧化酶固定在傳感器的Au工作電極上。

整個傳感器構建完成后，將微針插入小鼠皮膚真皮層。在皮下葡萄糖的存在下，工作電極上的酶促反應產生H2O2，從而產生電流信號響應。該生物傳感裝置在緩沖溶液、等離子體和模擬ISF中顯示出可靠和穩定的葡萄糖檢測，微加工和電化學鍍步驟使傳感器能夠線性和靈敏地檢測葡萄糖，且檢測范圍得到拓寬。進一步地，將傳感器插入小鼠皮膚真皮層，傳感器在小鼠進食或被注射胰島素的情況下，能夠準確地連續實時監測皮下葡萄糖水平。

圖2 微針陣列傳感器的制備工藝及其檢測H2O2的性能。

圖3 生物傳感裝置在不同環境下的選擇性和穩定性。

圖4 用生物傳感裝置對不同溶液中的葡萄糖進行體外傳感。

圖5 用生物傳感裝置對小鼠皮下葡萄糖進行體內監測。

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